Una historia privilegiada sobre los descubrimientos que revelaron las deslumbrantes capacidades del ARN y las posibilidades terapéuticas que surgieron.
Por: John Mattick
La tecnología del ARNm fue la base de una vacuna que ayudó a sofocar la pandemia de COVID-19. Crédito: Davide Pischettola/NurPhoto/Getty
El catalizador: el ARN y la búsqueda para descubrir los secretos más profundos de la vida Thomas R. Cech WW Norton (2024)
En la última década, el ARN ha pasado de ser un elemento desconocido a ser un elemento de vanguardia en la biotecnología. Ha quedado claro que esta molécula es un actor multifacético en la evolución y la biología celular, con una gran variedad de funciones. En El catalizador, del químico ganador del premio Nobel Thomas Cech cuenta la historia de los descubrimientos que llevaron al ARN al corazón de las técnicas de laboratorio modernas, los enfoques de edición genética y la terapéutica.
“Al doblarse en formas similares a las del origami, puede realizar acrobacias alocadas que hacen que su progenitor genético, el ADN, parezca un caballo de un solo truco”, señala Cech. Habiendo pasado la mayor parte de su carrera estudiando al ARN, el autor tiene una visión poco común del elenco de personajes y los eventos fortuitos que llevaron a esta comprensión. Su relato lúcido, atractivo y claro atraerá tanto a lectores en general como a especialistas.
Las vacunas que sonaron en todo el mundo
La primera mitad de El catalizador relata cómo, a mediados del siglo XX, el conocimiento creciente del código genético condujo al descubrimiento del ARN mensajero, la molécula intermediaria transcrita a partir del ADN que se utiliza como plantilla para producir proteínas. Dieciséis años después, los investigadores descubrieron de forma sorprendente que los genes de las plantas, los hongos y los animales están fragmentados y que a menudo contienen secuencias internas aparentemente sin sentido, llamadas intrones, que se eliminan de las transcripciones antes de que el ARNm se traduzca en proteínas. Este descubrimiento fue quizás la mayor sorpresa en la historia de la biología molecular: nadie había predicho que la secuencia de los genes no se correspondería exactamente con la secuencia de las proteínas.
Cech, que ahora trabaja en la Universidad de Colorado en Boulder, cuenta la fascinante historia interna de su propio trabajo, que en 1989 le valió un premio Nobel, compartido con el difunto biólogo molecular Sidney Altman, por el descubrimiento de que el ARN podía tener propiedades catalíticas. A finales de los años 70, como nuevo investigador principal, Cech comenzó a estudiar la transcripción genética en el diminuto organismo acuático Tetrahymena thermophila, centrándose en un gen simple que contenía un intrón. En ese momento, se aceptaba comúnmente que todas las enzimas (que catalizan las reacciones químicas) eran proteínas. Pero inesperadamente encontró una que no lo era. La enzima en Tetrahymena que eliminaba los intrones estaba hecha de ARN.
El autor pasó un año verificando meticulosamente su resultado con su colaborador Art Zaug, un científico del ARN de la Universidad de Colorado en Boulder, descartando explicaciones alternativas una por una en un proceso que Cech llama “deshojar la margarita”. La descripción sincera de su investigación detallada es un testimonio de cómo la experimentación cuidadosa y las mentes abiertas pueden superar el peso muerto del dogma.
Tetrahymena thermophila , el organismo acuático en el que se descubrió la ribozima. Crédito: Dennis Kunkel Microscopy/SPL
Al demostrar que el ARN podía tener actividad catalítica, el descubrimiento de Cech añadió credibilidad a la idea de que el ARN precedió a las proteínas en el origen de la vida. Hay dos requisitos clave para la vida: una molécula debe ser capaz de almacenar información genética y replicarse, lo que requiere reacciones catalíticas. Ya estaba claro que el ARN cumplía el primer requisito; el descubrimiento de Cech insinuó que podría cumplir el segundo. Jennifer Doudna, actualmente bioquímica en la Universidad de California, Berkeley, que trabajó como investigadora postdoctoral en el laboratorio de Cech, y Jack Szostak, ahora químico en la Universidad de Chicago en Illinois (ambos ganarían posteriormente sus propios premios Nobel por otros descubrimientos) se pusieron a trabajar para demostrar que la enzima del ARN de Cech, que se llamó ribozima, no solo podía cortar el ARN, sino que también podía ser inducida a replicarlo. El campo aún está debatiendo si la vida podría haber comenzado con el ARN , pero ahora se acepta ampliamente que la molécula es un actor clave.
Oportunidades terapéuticas
La segunda mitad del libro analiza cómo el ARN puede regular la actividad de los genes y describe cómo se han desarrollado herramientas y terapias de edición genética gracias a la investigación básica sobre las innumerables funciones del ARN.
Cech describe cómo los microARN y los ARN de interferencia pequeños guían a las enzimas proteicas llamadas Argonautas para que corten (y, por lo tanto, inactiven) secuencias específicas de ARN mensajero para controlar su expresión. Estos ARN se están adaptando para tratar trastornos neurológicos y se está explorando un enfoque similar para inactivar los ARN mensajeros tóxicos que se acumulan en el cerebro en enfermedades neurodegenerativas debilitantes, como la esclerosis lateral amiotrófica.
Las vacunas de ARNm que vencieron al COVID-19 se desarrollaron en menos de un año, pero se basaron en décadas de trabajo sobre formas de modificar los ARN para introducirlos en las células. Ahora se están desarrollando vacunas similares para combatir el mortal virus respiratorio sincitial , el resfriado común e incluso el cáncer .
La investigación que tiene como objetivo mantener a las personas más sanas durante más tiempo
Una de las aplicaciones más utilizadas del ARN es el sistema de edición genética CRISPR-Cas, iniciado en 2012 por Doudna y otros. En las bacterias, un ARN CRISPR actúa como una guía que dirige una enzima (Cas) para cortar y destruir el ADN de los virus invasores. Las tecnologías de edición genética se apropian de este mecanismo de defensa para realizar ediciones dirigidas al ADN en cualquier célula de cualquier especie. En poco más de diez años, el uso de CRISPR para la edición genética se ha vuelto tan omnipresente que, señala Cech, “se ha convertido en un verbo, como ‘googlear’”. Hoy en día, los sistemas CRISPR modificados se están utilizando en diversas aplicaciones, desde la agricultura hasta la biología sintética, y han sido aprobados para tratar algunos trastornos genéticos, incluida la anemia falciforme.
Cech concluye ensalzando la importancia de la investigación impulsada por la curiosidad, tan bellamente ejemplificada en El catalizador . Señala el misterio de los ARN “largos no codificantes”, de los cuales cientos de miles se producen en niveles bajos en las células y tejidos humanos, y menos en las especies más simples. Algunos científicos se han inclinado a descartar estos ARN como accidentes sin sentido de la transcripción. Pero, como señala el autor, los ARN catalíticos y los microARN podrían haber sido fácilmente descartados como basura no hace mucho tiempo. De hecho, Cech se pregunta, ¿podrían estos ARN enigmáticos contener la clave para comprender qué nos hace humanos? Encontrar la respuesta, predice, probablemente llenará “futuros capítulos en el libro del ARN”.
El Catalizador hace un magnífico trabajo al explicar conceptos complejos y técnicas experimentales. He trabajado en este campo durante 30 años y aún disfruto aprendiendo las historias detrás de los descubrimientos que han dado forma a la biología y la biotecnología del ARN. Cech pide a los lectores que miren más allá de los libros de texto, hacia los descubrimientos futuros. Como enfatiza su cautivador libro, nunca debemos “subestimar el ARN”.
Nature 632 , 250-251 (2024)
