El descubrimiento podría tener profundas implicaciones para acelerar el desarrollo de nuevos tratamientos para las enfermedades.
En un estudio publicado en la revista Nature, investigadores del Centro de Regulación Genómica (CRG) y del Instituto Wellcome Sanger han descubierto que las mutaciones afectan a la estabilidad de las proteínas siguiendo reglas notablemente simples.
El descubrimiento tiene profundas implicaciones para acelerar el desarrollo de nuevos tratamientos para enfermedades o el diseño de nuevas proteínas con aplicaciones industriales.
Las proteínas son cadenas formadas por veinte tipos diferentes de unidades más pequeñas llamadas aminoácidos. Una única mutación cambia un aminoácido por otro, modificando así la forma de la proteína. Esto puede marcar la diferencia entre la salud y la enfermedad. Muchas enfermedades, incluido el cáncer y los trastornos neurodegenerativos, son causadas por más de una mutación en una proteína.
Predecir cómo las mutaciones alteran la forma de una proteína es fundamental para comprender su contribución a las enfermedades. Sin embargo, con tantos aminoácidos en una proteína, existe una cantidad astronómica de formas en que las mutaciones pueden combinarse. Probar experimentalmente cada combinación posible para ver cómo afectan a una proteína es prácticamente imposible.
“Hay 17.000 millones de combinaciones distintas de una proteína de 34 aminoácidos y solo se permite un cambio en cada posición. Si se necesitara un segundo para probar una única combinación, necesitaríamos un total de 539 años para probarlas todas. No es un experimento factible”, afirma Aina Martí Aranda, coautora del estudio que inició el proyecto en el CRG y actualmente es doctoranda en el Wellcome Sanger Institute del Reino Unido.
A medida que las proteínas se hacen más largas, el número de combinaciones posibles aumenta exponencialmente. Para una proteína de cien aminoácidos, hay más combinaciones posibles que átomos en todo el universo. La gran mayoría de las proteínas conocidas, especialmente las que contribuyen a las enfermedades humanas, son mucho más largas.
Incluso en este vasto panorama de posibilidades, la investigación dirigida por el Dr. André Faure en el Centro de Regulación Genómica de Barcelona y el profesor de investigación ICREA Ben Lehner, con doble afiliación entre el CRG y el Wellcome Sanger Institute, han descubierto que el impacto de las mutaciones en la estabilidad de las proteínas es más predecible de lo que se pensaba anteriormente.
Durante años se ha supuesto que dos mutaciones pueden interactuar entre sí de forma inesperada, potenciando o suprimiendo los efectos de la otra. “El miedo a que dos mutaciones interactuando puedan afectar de forma impredecible a toda la estructura nos ha llevado a utilizar modelos increíblemente complejos”, afirma Martí Aranda.
El estudio descubrió que, si bien las mutaciones interactúan, se trata de un fenómeno relativamente poco frecuente y la gran mayoría de ellas afectan a una proteína de forma independiente. “Nuestro descubrimiento pone patas arriba una vieja idea, demostrando que las infinitas posibilidades de mutaciones de proteínas se reducen a reglas sencillas. No necesitamos supercomputadoras para predecir el comportamiento de una proteína: basta con buenas mediciones y matemáticas sencillas”, afirma el Dr. Lehner.
Los investigadores realizaron el descubrimiento generando miles de variantes de proteínas, cada una con diferentes combinaciones de mutaciones que podrían producir proteínas funcionales. Luego probaron la estabilidad de las proteínas, generando una gran cantidad de datos sobre cómo cada mutación y combinación de mutaciones afecta a las proteínas. Los resultados experimentales coincidieron estrechamente con los modelos que suponen que el efecto total de múltiples mutaciones se puede calcular simplemente sumando los efectos de cada mutación individual.
Los hallazgos pueden ayudar a comprender y a abordar mejor las enfermedades genéticas. Por ejemplo, algunos trastornos genéticos son causados por muchas mutaciones en una proteína. Los pacientes pueden tener diferentes combinaciones de mutaciones, lo que dificulta predecir la gravedad de la enfermedad y la respuesta a los tratamientos.
Con la nueva comprensión de que la mayoría de las mutaciones actúan de forma independiente, los médicos pueden encontrar nuevas formas de predecir cómo las distintas combinaciones de mutaciones afectan la estabilidad y la función de una proteína. Esto puede conducir a pronósticos más precisos y planes de tratamiento personalizados, mejorando los resultados de los pacientes.
El estudio también puede conducir a un desarrollo más eficiente de fármacos. Algunos fármacos corrigen proteínas mal plegadas, como en la enfermedad de Alzheimer, donde la forma cambiante de las proteínas beta-amiloides forman placas en el cerebro. Los investigadores ahora pueden predecir mejor qué mutaciones son más desestabilizadoras y diseñar moléculas que estabilicen específicamente estas regiones.
El estudio también tiene implicaciones para los biotecnólogos que utilizan el diseño de proteínas para abordar distintos tipos de problemas. Por ejemplo, algunas enzimas tienen la capacidad de descomponer los plásticos en el medio ambiente. Los investigadores podrían diseñar nuevas enzimas con mayor actividad y estabilidad añadiendo mutaciones beneficiosas.
Si bien el descubrimiento es un avance significativo, los investigadores plantean algunas limitaciones en el estudio. Por ejemplo, no captaron interacciones más complejas que involucran tres o más mutaciones. En algunas proteínas, estas interacciones de orden superior podrían afectar significativamente la estabilidad y no se pueden predecir simplemente sumando los efectos individuales.
Además, si bien los hallazgos pueden reducir drásticamente la cantidad de experimentos necesarios, aún es necesario cierto nivel de validación experimental para confirmar las predicciones, especialmente para aplicaciones críticas como el desarrollo de fármacos, donde puede haber efectos imprevistos o interacciones raras que los modelos no capturan.
Referencia
Referencias:
Faure AJ, Martí-Aranda A, Hidalgo-Carcedo C, Beltran A, Schmiedel JM, Lehner B. La arquitectura genética de la estabilidad proteica. Nature. 2024. doi: 10.1038/s41586-024-07966-0
