El premio de este año celebra las herramientas computacionales que han transformado la biología y tienen el potencial de revolucionar el descubrimiento de fármacos.
Por primera vez (y probablemente no será la última) un avance científico logrado gracias a la inteligencia artificial (IA) ha sido reconocido con un premio Nobel. El Nobel de Química de 2024 fue otorgado a John Jumper y Demis Hassabis, de Google DeepMind en Londres, por desarrollar una herramienta de IA revolucionaria para predecir las estructuras de las proteínas llamada AlphaFold, y a David Baker, de la Universidad de Washington en Seattle, por su trabajo en el diseño computacional de proteínas, que se ha visto reforzado por la IA en los últimos años.
“Espero que cuando echemos la vista atrás a AlphaFold, sea la primera prueba del increíble potencial de la IA para acelerar los descubrimientos científicos”, afirmó Hassabis en una rueda de prensa en DeepMind el 9 de octubre. “Es tan irreal en este momento”.
El impacto de AlphaFold, que se dio a conocer hace apenas unos años, ha sido nada menos que transformador. La herramienta ha puesto a disposición de los investigadores estructuras proteínicas (a menudo, pero no siempre, muy precisas) con solo pulsar un botón, y ha permitido realizar experimentos que eran inimaginables hace una década. “Es una gran revolución”, dice Christine Orengo, bióloga computacional del University College de Londres, cuyo laboratorio ha utilizado las estructuras predichas por AlphaFold para descubrir nuevas proteínas.
“Desde hace tiempo que soñamos con aprender a predecir la estructura tridimensional de las proteínas a partir de sus secuencias de aminoácidos… Durante varias décadas, esto se consideró imposible”, dijo durante el anuncio del premio Heiner Linke, presidente del comité Nobel que investiga nanociencia en la Universidad de Lund (Suecia). Los galardonados de este año “han descifrado el código”, añadió. Los tres ganadores comparten un premio de 11 millones de coronas suecas (1 millón de dólares).
IA galardonada
DeepMind estrenó AlphaFold en 2018, cuando ganó un concurso bienal de predicción de estructuras de proteínas llamado Evaluación crítica de la predicción de la estructura de proteínas (CASP). Pero fue la segunda iteración de la red neuronal de aprendizaje profundo, revelada a fines de 2020, la que realmente sacudió las ciencias de la vida. Muchas de las predicciones de AlphaFold2 en CASP fueron tan precisas que eran indistinguibles de las estructuras de proteínas resueltas experimentalmente.
Hassabis, cofundador y director ejecutivo de DeepMind, y Jumper, jefe del equipo AlphaFold, lideraron el desarrollo de AlphaFold2. Para predecir las estructuras de las proteínas, la red neuronal incorpora datos de bibliotecas de cientos de miles de estructuras y millones de secuencias de proteínas relacionadas, que contienen información sobre sus formas.
En particular, el éxito de AlphaFold se debe en gran parte al Protein Data Bank, un repositorio de acceso gratuito de más de 200.000 estructuras de proteínas determinadas mediante métodos que incluyen la cristalografía de rayos X y la criomicroscopía electrónica. “Es una lección de humildad cada vez que entrenamos [a AlphaFold] con años de esfuerzo. Cada punto de datos es el resultado de años de esfuerzo de alguien”, dijo Jumper en la conferencia de prensa de DeepMind.
En 2021, DeepMind puso a disposición de forma gratuita el código subyacente de AlphaFold2, junto con los datos necesarios para entrenar el modelo. Una base de datos AlphaFold , creada con el Instituto Europeo de Bioinformática del Laboratorio Europeo de Biología Molecular en Hinxton, Reino Unido, contiene ahora las estructuras de casi todas las proteínas de todos los organismos representados en las bases de datos genéticas, unas 214 millones de predicciones en total. Este año, la empresa presentó una tercera versión de AlphaFold, que puede modelar otras moléculas que interactúan con proteínas, como los fármacos.
La revolución que Jumper, Hassabis y sus colegas desencadenaron todavía está en sus inicios, y es posible que no se conozca el impacto total de AlphaFold en la ciencia hasta dentro de varios años. La herramienta ya está ayudando a los científicos a obtener nuevos conocimientos.
Un equipo pionero utilizó la herramienta, junto con datos experimentales, para mapear el complejo de poros nucleares, una de las máquinas más grandes de nuestras células que transporta moléculas dentro y fuera del núcleo. El año pasado, dos equipos exploraron toda la base de datos AlphaFold para descubrir los rincones más oscuros del universo de las proteínas, identificando nuevas familias de proteínas y pliegues y conexiones sorprendentes en la maquinaria de la vida.
Muchos investigadores esperan que AlphaFold y otras herramientas de inteligencia artificial que ha inspirado transformen la medicina, pero aún no está claro cómo, o si AlphaFold agilizará el costoso y complejo proceso de desarrollo de medicamentos seguros. Los científicos que están sentando las bases para nuevas vacunas están descubriendo que AlphaFold es increíblemente útil y, en algunos casos, revolucionario. Pero AlphaFold es un complemento a los estudios experimentales y otros enfoques para mapear y modificar la estructura de las proteínas virales para su uso en vacunas.
Para la mayoría de los investigadores, la predicción de una estructura es el principio de un estudio, no el final, afirma Jan Kosinski, modelador estructural del Laboratorio Europeo de Biología Molecular (EMBL) en Hamburgo, Alemania. “Al principio, existía el temor de que reemplazara a la biología estructural, que la gente perdiera su trabajo, etc. En realidad, ha ocurrido exactamente lo contrario”, añade.
David Jones, un bioinformático del University College de Londres que colaboró con DeepMind en la primera versión de AlphaFold a partir de 2016, dice que uno de los mayores impactos de la herramienta ha sido un cambio en la mentalidad de los biólogos, “decir que las computadoras son cosas que pueden producir hipótesis útiles que pueden probarse en el laboratorio”.
Creando nuevas proteínas
Más de dos décadas antes de que DeepMind comenzara a trabajar en AlphaFold, el biofísico computacional David Baker y sus colegas desarrollaron una herramienta de software llamada Rosetta que modelaba las estructuras de las proteínas utilizando principios físicos. La herramienta compara pequeños fragmentos de múltiples estructuras y secuencias de proteínas existentes para identificar una secuencia de proteínas que pueda plegarse en una forma particular.
Inicialmente, Rosetta se aplicó para predecir estructuras de proteínas (antes de que AlphaFold se impusiera, había sido una de las mejores propuestas en numerosos CASP), pero Baker pronto se dio cuenta de que el modelo podía invertirse para diseñar proteínas completamente nuevas.
la herramienta tuvo un éxito temprano en el diseño de nuevas proteínas, incluidos nuevos tipos de enzimas, proteínas que pueden unirse fuertemente a otras moléculas y nanopartículas proteicas auto ensamblables que se asemejan a los virus (una de estas sirvió como base para una vacuna aprobada contra el COVID-19).
Cuando se anunció AlphaFold2 (que aún no se ha lanzado), Baker y su equipo, incluido el químico computacional MinkyungBaek, ahora en la Universidad Nacional de Seúl en Corea del Sur, se propusieron comprender el software y aplicar algunos de sus trucos a una versión anterior de Rosetta basada en inteligencia artificial. La primera versión de la red RoseTTAFold resultante funcionó casi tan bien como AlphaFold2. Desde 2021, sus desarrolladores y otros científicos han mejorado continuamente ambas redes para abordar nuevos desafíos, como predecir la estructura de complejos de múltiples proteínas que interactúan entre sí.
En los últimos años, el equipo de Baker ha sido especialmente prolífico en la aplicación del aprendizaje automático a la razón de ser de su laboratorio: crear nuevas proteínas nunca antes vistas en la naturaleza. Una herramienta desarrollada recientemente por el equipo de Baker que combina RoseTTAFold con redes neuronales de difusión generadoras de imágenes ha dado lugar a un cambio radical en la capacidad de los investigadores para diseñar proteínas.
Progreso rápido
Estas herramientas han sido un gran acelerador y democratizador, dice Sergey Ovchinnikov, un biólogo evolutivo del Instituto Tecnológico de Massachusetts en Cambridge, que realizó su doctorado en el laboratorio de Baker. Antes, Rosetta necesitaba semanas de funcionamiento en cientos de procesadores para crear un diseño de proteína, una tarea que las herramientas más nuevas basadas en inteligencia artificial pueden realizar en segundos. «Ahora, todo el mundo puede diseñar proteínas», dice.
“Me han inspirado profundamente otros profesionales de este campo y la gente con la que he trabajado”, dijo Baker, hablando por teléfono durante el anuncio del premio Nobel. “Me he subido a hombros de gigantes”.
Martin Steinegger, biólogo computacional de la Universidad Nacional de Seúl (Corea del Sur), compara el impacto de AlphaFold, RoseTTAFold y otras herramientas de inteligencia artificial biológica con el de las misiones Apolo a la Luna, al mostrar lo que la ingeniería puede lograr. “Este es un momento similar para la predicción de estructuras y el campo de la biología estructural: simplemente estamos viendo lo que es posible”, afirma.
Pocos se sorprendieron con la decisión del comité del Nobel. En el caso de Baker, “la mayoría de la gente pensó que era una cuestión de cuándo y no de si, dada la cantidad de trabajo que ha realizado en ese campo”, afirma Jones. Jumper, consciente de que él y Hassabis figuraban en las listas de muchos candidatos, dijo en la rueda de prensa que no pudo dormir la noche anterior al anuncio de hoy.
Para Jumper, las estructuras predichas que ofrece AlphaFold crean nuevas oportunidades para el descubrimiento científico. Millones de científicos ya han utilizado las herramientas y espera que no pase mucho tiempo antes de que alguno de ellos reciba una llamada de Suecia. “El momento en que estaré casi tan emocionado como este será cuando se entregue el Premio Nobel sobre el trabajo realizado con AlphaFold”, afirmó.
Fuente: Nature
Autora: Ewen Callaway
Documento: https://doi.org/10.1038/d41586-024-03214-7
Información adicional de Helena Kudiabor
