Herramientas de inteligencia artificial y cientos de correctores humanos ayudaron a separar 140.000 neuronas en un cerebro del tamaño de un grano de arena.
¿Cómo los impulsos eléctricos que viajan entre una maraña de neuronas impulsan comportamientos complejos?
Los investigadores que buscan la respuesta han reconstruido el diagrama de cableado completo, o conectoma, del cerebro adulto de la mosca de la fruta, una hazaña similar a mapear todos los edificios, avenidas y calles de una ciudad compleja. El mapa completo hará avanzar la investigación sobre la actividad neuronal que subyace a procesos fundamentales como caminar y ver en Drosophila melanogaster , una especie de insecto ampliamente utilizada como organismo modelo. Los neurocientíficos están aclamando este logro, publicado hoy en un paquete de nueve artículos en Nature , como un hito que impulsará otros proyectos de conectoma más ambiciosos en peces cebra, ratones e incluso humanos.
Cuando los científicos completan el conectoma de un animal (una hazaña lograda por primera vez con el nematodo Caenorhabditis elegans hace décadas), “de repente, el nivel de comprensión está a kilómetros de cualquier cosa anterior”, explica Albert Cardona, un neurocientífico de circuitos del Laboratorio de Biología Molecular del Consejo de Investigación Médica que no participó en el proyecto. “Hay un antes y un después del conectoma: BC y AC”, dice, haciendo referencia a una cita bien conocida del neurocientífico teórico de la Universidad de Columbia Larry Abbott. Cardona dice que los investigadores ahora pueden finalmente entender cómo funcionan funciones básicas como la visión y el olfato en la mosca, así como investigar comportamientos más complejos como la orientación y la toma de decisiones. “Es el principio del final” para los neurocientíficos de la mosca, dice.
Desde la publicación del conectoma de 302 neuronas de C. elegans en 1986, los investigadores han creado conectomas parciales para cerebros de moscas, ratones y humanos . Cardona y su equipo publicaron el conectoma de la larva de D. melanogaster el año pasado. Pero este es el primer conectoma completo de un organismo adulto en décadas.
El esfuerzo comenzó en 2018, cuando investigadores del Campus de Investigación Janelia del Instituto Médico Howard Hughes obtuvieron imágenes del cerebro de una mosca hembra con resolución nanométrica mediante microscopía electrónica y las pusieron a disposición del público. La neurocientífica de las moscas Mala Murthy y el neurocientífico computacional Sebastian Seung del Instituto de Neurociencia de Princeton tuvieron la idea de usar esas imágenes para identificar y mapear las conexiones entre cada neurona visible, creando un conectoma. “Pero parecía realmente ridículo”, sostiene Murthy. “Era un producto demasiado grande, nadie había hecho un mapa a esta escala”.
Un tipo de inteligencia artificial (IA) conocida como aprendizaje automático puede ayudar a convertir los datos de las imágenes en reconstrucciones 3D de cada neurona y sus sinapsis, las conexiones con otras neuronas. Pero los algoritmos que lo impulsan cometen errores, por lo que las reconstrucciones deben corregirse a mano. Para lograr la hazaña, Murthy y Seung formaron el Consorcio FlyWire, un grupo de laboratorios principalmente en Estados Unidos y Europa financiado en parte por la Iniciativa de Investigación del Cerebro a través del Avance de Neurotecnologías Innovadoras (BRAIN) de los Institutos Nacionales de Salud de Estados Unidos. Construyeron una plataforma en línea en 2022 para permitir que cientos de voluntarios no expertos corrigieran manualmente las reconstrucciones y clasificaran cada neurona. La tarea habría llevado a una sola persona 33 años trabajando sola, estima el grupo. «Este tipo de intercambio de datos no tiene precedentes», dice Murthy.
El mapa final muestra 149 metros de cableado en un cerebro del tamaño de un grano de arena. También incluye 54,5 millones de sinapsis entre unas 140.000 neuronas, que el equipo clasificó en más de 8.400 tipos, muchos de los cuales son de reciente identificación.
“Este logro no es sólo notable, es extraordinario”, afirma Moritz Helmstaedter, neurocientífico del Instituto Max Planck para la Investigación del Cerebro que no participó en el proyecto. La integridad del conectoma añade, es clave: los investigadores que descubran un comportamiento interesante en experimentos con moscas ahora pueden buscar en el conectoma sus fundamentos. “Hay una valla alrededor de esto”, dice sobre el conjunto de datos, “y no hay explicación [de las posibilidades de cableado] fuera de este jardín de hermosas neuronas”.
En otros artículos del paquete, los investigadores dan una idea de cómo se puede utilizar el conectoma de la mosca para responder a preguntas de investigación. Por ejemplo, un equipo pudo identificar dos circuitos neuronales diferentes que la mosca utiliza para dejar de caminar en contextos distintos: cuando se detiene mientras se alimenta y cuando hace una pausa para acicalarse. Otro equipo utilizó los datos para crear un modelo computacional que predijo correctamente qué neuronas detectan azúcar o agua. En un tercer estudio, Seung predijo qué neuronas forman parte de un circuito importante para la visión basándose en el cableado del lóbulo óptico de la mosca .
Como FlyWire ha hecho públicos los datos del proyecto desde el principio, el conectoma ya se ha utilizado en más de 50 publicaciones. “A veces, cuando se hace algo en el ámbito científico, nadie presta atención. Pero a veces, la gente no solo presta atención, sino que lo utiliza para su propia investigación y se siente agradecida”, afirma Seung. “Es una sensación muy agradable”.
El recurso ha sido transformador para la neurocientífica de la Universidad Emory Anita Devineni, quien escribió un comentario que acompaña a los nuevos artículos de Nature y cuyo equipo ha utilizado el conectoma para analizar los circuitos gustativos de las moscas . “Durante décadas, no hemos sabido qué son las neuronas gustativas en el cerebro”, dice, “y luego, de repente, en poco tiempo… puedes averiguarlo”. Espera que el rendimiento científico de FlyWire tranquilice a los financiadores de que la inversión en conectomas vale la pena. (El presupuesto de la Iniciativa BRAIN se redujo en un 40% este año, señala).
Los investigadores ahora pueden comparar esta instantánea del cerebro de una mosca adulta con el conectoma de una larva para responder preguntas sobre qué cambia durante el desarrollo neuronal. Y para examinar las diferencias sexuales, Murthy y otros están trabajando en la reconstrucción del conectoma de un cerebro de mosca macho, así como un conectoma aún más completo que incluye el cordón nervioso de la mosca.
Los investigadores predicen que la tecnología desarrollada para FlyWire —en particular, la integración de la IA con el crowdsourcing para la corrección de textos— ayudará a acelerar proyectos similares. Se espera que el conectoma del pez cebra esté terminado en los próximos años. Y Helmstaedter predice que los cerebros de ratón y humano (con aproximadamente 500 y 600.000 veces más neuronas, respectivamente, que el de la mosca) podrían venir después: “En la próxima década, veremos un progreso tremendo, y posiblemente el primer conectoma cerebral completo de mamífero”.
Referencia: doi: 10.1126/science.zulsbq9
