Una variante llamada APOE4 es conocida por su relación con el Alzheimer. ¿Pueden los nuevos conocimientos sobre su función ayudar a prevenir la enfermedad?
Carol Turner y su hermano Ray Smith han visto de cerca cómo es vivir con la enfermedad de Alzheimer. En 2020, su padre murió a los 93 años en un pabellón para demencia, después de meses de ver a su familia a través de una ventana debido a la pandemia de COVID-19. Poco después, su madre mostró los síntomas: tenía problemas para dormir, no podía reconocer algunas caras y su querida receta de brownies no le salió del todo bien. Los escáneres cerebrales revelaron una abundante beta amiloide, la proteína pegajosa que es un sello distintivo del Alzheimer.
Teniendo en cuenta estos antecedentes familiares, el geriatra de su madre, de la Eastern Virginia Medical School, en la cercana Norfolk, sabía que los hermanos podían correr un alto riesgo de padecer Alzheimer. Les indicó un ensayo clínico en el que un centro de la facultad de medicina buscaba participantes para probar un tratamiento preventivo. Allí, las pruebas de ADN revelaron más noticias inquietantes. Smith, que ahora tiene 70 años, tiene dos copias de la variante genética más común (y quizá la más fascinante desde el punto de vista científico) fuertemente vinculada al Alzheimer en etapas avanzadas de la vida: APOE4 . Turner, de 68 años, tiene una copia.
La variante ha cobrado gran importancia desde que hace más de 30 años se descubrió que aumentaba drásticamente el riesgo de padecer Alzheimer. Se estima que unos 164 millones de personas en todo el mundo que son portadoras de dos copias de APOE4 , una de las tres variantes del gen APOE , pueden tener un riesgo de padecer Alzheimer de aparición tardía entre ocho y 25 veces mayor que quienes son portadores únicamente de la versión más común del gen, APOE3 . Alrededor de 1.600 millones de personas tienen una sola copia de la variante, entre ellas este autor. Para nosotros, el riesgo de padecer la enfermedad también puede aumentar, triplicarse o más, según la ascendencia de la persona.
El descubrimiento en 1993 del papel de APOE4 en el Alzheimer parecía prometer conocimientos clave sobre las raíces de la misteriosa enfermedad, y tal vez un nuevo objetivo para el tratamiento. Pero el progreso ha sido lento. La proteína que APOE codifica, la apolipoproteína E (ApoE), tiene muchas funciones en el cerebro, lo que hace difícil distinguir cuáles son relevantes para el desarrollo de la enfermedad y por qué ciertas variantes de APOE afectan el riesgo. Pero los científicos finalmente pueden estar ganando terreno. Nuevos conocimientos sobre los efectos de APOE , así como una ola de estudios sobre versiones protectoras raras, están alimentando el interés en posibles terapias que contrarrestarían los daños de APOE4 .
Un estudio publicado en mayo en Nature Medicine por investigadores españoles añade una nueva urgencia a estos esfuerzos , que refuerza la idea de que APOE4 no debería considerarse solo un factor de riesgo de la enfermedad, sino una causa directa. El estudio descubrió que del 2% de las personas de ascendencia europea con dos copias de APOE4 , el 75% mostrará acumulación de amiloide en los escáneres cerebrales (aunque no necesariamente demencia) a los 65 años. El papel de la variante en la enfermedad se ha «vuelto cada vez más claro», dice el experto en APOE4 Yadong Huang de los Institutos Gladstone, que escribió un comentario adjunto .
Estos hallazgos han dado energía a un pequeño grupo de investigadores del Alzheimer que han dedicado su carrera a APOE4 . “ APOE desempeña un papel importante no sólo en el riesgo de Alzheimer, sino también probablemente en la progresión de la enfermedad”, dice el neurólogo y neurocientífico David Holtzman de la Universidad de Washington en St. Louis. “Es realmente fantástico que ahora la gente esté buscando formas de atacarlo”.
Después de que le dijeran que ella y su hermano tenían “el gen del Alzheimer” y que ya tenían amiloide cerebral, Turner se preocupó. “[El médico] dijo: ‘Es probable que tú y tu hermano lo contraigan en el futuro si no hacen algo al respecto’”. A fines de 2021, Turner se convirtió en la primera afroamericana en unirse al ensayo , en el que las personas con niveles significativos de amiloide pero sin síntomas de Alzheimer reciben un placebo o infusiones quincenales o mensuales de un anticuerpo que elimina amiloide llamado lecanemab para quizás evitar la enfermedad. Smith se unió al ensayo poco después. Más de 2 años después del tratamiento de 4 años, ambos dicen que no han notado ningún deterioro en su memoria.
En un principio, la ApoE era conocida por su papel en la regulación del colesterol en sangre, que contribuye a las enfermedades cardiovasculares (la mayoría de las personas con la variante genética APOE2 tienen niveles bajos de colesterol y están protegidas de las enfermedades cardíacas, mientras que los portadores de APOE4 tienen un riesgo mayor). Pero a principios de los años 90, los investigadores de la Universidad de Duke identificaron una región del ADN vinculada a un mayor riesgo de Alzheimer de aparición tardía, que comienza después de los 65 años y es la forma más común de la enfermedad. El equipo de Duke y otros también descubrieron otra pista: la proteína ApoE, cuyo gen se encuentra en la región sospechosa, estaba presente en las placas amiloides sospechosas de causar daño neurológico en el Alzheimer.
Luego, en 1993, el grupo de la genetista de Duke Margaret Pericak-Vance identificó la variante de riesgo APOE4 comparando los genes de personas que desarrollaron Alzheimer de aparición tardía con los de sus parientes no afectados (234 personas de 42 familias en total).
El hallazgo, publicado en Science , fue considerado un gran avance en este campo. El neurólogo Allen Roses, que dirigió el equipo que investigó la APOE en Duke, predijo en The New York Times que “en 10 a 15 años, tendremos un medicamento seguro y eficaz que una persona de 50 años podría tomar todos los días para prevenir la enfermedad de Alzheimer”.
Estudios más amplios pronto revelaron que los portadores de APOE4 acumulaban más amiloide a una edad más temprana que los no portadores, mucho antes de desarrollar los síntomas de Alzheimer. El grupo de Duke y otros hicieron el descubrimiento igualmente convincente de que las personas con una o dos copias de una variante diferente, APOE2 , desarrollaban poco amiloide y estaban protegidas de la enfermedad. También surgieron diferencias intrigantes basadas en la ascendencia: los riesgos para los afroamericanos con APOE4 son algo menores que para las personas con antepasados europeos, mientras que en los asiáticos orientales el riesgo es mucho mayor, hasta 25 veces mayor para las personas con dos copias, en comparación con las personas con dos genes APOE3 .
Y, sin embargo, a pesar de los casi 7000 artículos publicados sobre APOE4 y el Alzheimer, la predicción de Roses sobre un tratamiento seguro y eficaz dirigido a la proteína sigue siendo una esperanza lejana. Esto se debe en parte a que la ApoE tiene múltiples fuentes en el cerebro y diversas funciones. La proteína es producida principalmente por los astrocitos, células que ayudan a nutrir y mantener las neuronas, así como por la microglia, las células inmunitarias del cerebro. Bajo estrés, las neuronas también la producen.
Los trabajos que comenzaron en la década de 1980 revelaron que la función principal de la ApoE en el cerebro es ayudar a transportar y procesar los lípidos, vitales para la capacidad de las células de reparar daños, transmitir señales y más. La proteína se une al colesterol y a otros lípidos para formar partículas que se envían a las células cerebrales, que luego las descomponen en formas que las células pueden usar.
Los estudios también demostraron que la ApoE ayuda a eliminar el amiloide, una tarea que la ApoE4, que se diferencia de la ApoE2 y la ApoE3 en solo dos aminoácidos, realiza de manera menos eficiente. Los cerebros de los portadores de APOE4 no solo desarrollan más amiloide que los no portadores, sino que son menos capaces de romper las placas si se forman. También tienen más probabilidades de producir ovillos mal plegados de una proteína llamada tau que se cree que contribuye a la enfermedad. Pero esas no son las únicas vías posibles por las que la APOE4 podría impulsar el Alzheimer: los investigadores también han descubierto que la proteína de la variante daña las centrales eléctricas celulares llamadas mitocondrias, hace que la barrera hematoencefálica sea más permeable a las toxinas, dificulta el transporte y el metabolismo de los lípidos y acelera la inflamación, lo que daña las neuronas.
Pequeñas diferencias, grandes efectos
Las tres formas de proteína codificadas por las variantes genéticas APOE2, APOE3 y APOE4 difieren en solo uno o dos aminoácidos (azul, abajo), pero conducen a diferencias dramáticas en el riesgo de padecer la enfermedad de Alzheimer.
La suerte del sorteo
Diversos emparejamientos de las tres variantes del gen APOE ( APOE2 , APOE3 y APOE4 ) aumentan o reducen el riesgo de padecer Alzheimer en etapas avanzadas de la vida. Estas curvas proceden de un estudio de 2020 sobre 5000 personas blancas no hispanas fallecidas con y sin Alzheimer. Estos estudios retrospectivos pueden exagerar los riesgos; en estudios que siguieron a personas cognitivamente normales a lo largo del tiempo, al menos el 40 % de los portadores de APOE4 / 4 seguían libres de demencia a los 85 años.
Holtzman sospecha que, de estos muchos efectos, “probablemente sólo hay unos pocos que realmente tienen un impacto importante en la enfermedad”. Pero el desafío de identificar los relevantes y desentrañar sus mecanismos disuadió a los posibles desarrolladores de fármacos. No ayudó que los investigadores no estuvieran seguros de lo que debería hacer un tratamiento. Si la ApoE4 estaba causando daño porque era demasiado débil para eliminar el amiloide, una terapia ideal debería aumentar sus niveles en el cerebro. Si, por el contrario, era intrínsecamente dañina, un tratamiento debería frenarla.
Los investigadores dicen que el interés en APOE4 también se quedó atrás porque el campo del Alzheimer estaba obsesionado con el amiloide como la principal causa de la enfermedad. “Estábamos en competencia con la hipótesis amiloide”, en particular con la idea de que la eliminación directa de las placas podría tratar la enfermedad, dice Pericak-Vance, ahora en la Universidad de Miami. Se invirtieron miles de millones de dólares en investigación pública y privada para intentar demostrar que los anticuerpos que eliminan el amiloide podrían retrasar el Alzheimer.
Ese trabajo condujo a la aprobación en 2023 en Estados Unidos de lecanemab , y de un segundo fármaco, donanemab, en julio , para personas con enfermedad de Alzheimer temprana. Pero los beneficios de estas terapias anti amiloide son modestos y pueden causar efectos secundarios graves, como hinchazón y sangrado cerebral. Los portadores de APOE4 son especialmente propensos a ellos, posiblemente porque tienen más vasos sanguíneos cerebrales cargados de amiloide que se debilitan cuando se eliminan las placas.
Sin embargo, los estudios sobre la APOE4 nunca fueron eclipsados por completo por la investigación sobre amiloide. A partir de 2018, por ejemplo, el neurocientífico del Instituto Tecnológico de Massachusetts Li-Huei Tsai y sus colaboradores demostraron cómo el procesamiento deficiente de los lípidos en tipos específicos de células que albergan la APOE4 las altera de maneras que podrían causar enfermedades. Las neuronas se vuelven hiperactivas, los astrocitos y la microglia se llenan de lípidos y son menos eficaces, y las células llamadas oligodendrocitos no logran mantener la envoltura que rodea las fibras nerviosas.
Los estudios de variantes protectoras de APOE también han revitalizado el campo. En 2019, investigadores de la Facultad de Medicina de Harvard dirigidos por el neuropsicólogo Yakeel Quiroz describieron a una mujer colombiana que, como gran parte de su familia extendida, era portadora de un gen mutado poco común que casi inevitablemente causa Alzheimer alrededor de los 40 años. Sin embargo, a diferencia de muchos de sus parientes, no desarrolló problemas cognitivos hasta los 70 años, a pesar de que tenía abundante amiloide .
La explicación aparente fue otra mutación inusual, esta vez en sus dos copias de APOE3 . Conocida como Christchurch por su descubrimiento en una neozelandesa con una enfermedad lipídica en 1987, la mutación hace que la ApoE sea menos eficiente en la unión a los proteoglicanos de heparán sulfato, moléculas que recubren las células cerebrales, un efecto que los investigadores pensaron que podría explicar los niveles desconcertantemente bajos de tau encontrados en el cerebro de la mujer. En junio, el mismo equipo informó en The New England Journal of Medicine que 27 personas con el gen de Alzheimer de la familia colombiana y solo una copia de la mutación Christchurch se mantuvieron cognitivamente saludables 5 años más que aquellos que carecían de la mutación . El trabajo sugiere que los medicamentos futuros podrían evitar la enfermedad imitando este cambio genético.
Los investigadores también parecen haber llegado finalmente a un consenso sobre el prolongado debate sobre si una terapia debería aumentar o bloquear la ApoE4. El año pasado, el director del Instituto Nacional sobre el Envejecimiento, Richard Hodes, y el ex director de los Institutos Nacionales de Salud (NIH), Francis Collins, pidieron a un grupo de trabajo de investigadores de la APOE4 que revisara las últimas pruebas.
Una pista surgió de estudios a gran escala sobre el Alzheimer en afroamericanos dirigidos por Jeffery Vance, de la Universidad de Miami, esposo de Pericak-Vance. Su equipo descubrió que las personas que heredaron APOE4 de antepasados africanos tienen diferencias en el ADN circundante que reducen la expresión del gen en las células cerebrales en comparación con quienes lo recibieron de antepasados europeos. Eso podría explicar por qué los portadores afroamericanos de APOE4 no enfrentan un riesgo tan alto de Alzheimer como los portadores blancos. Otro estudio realizado este año dirigido por el neurólogo Michael Greicius en la Universidad de Stanford encontró dos individuos blancos no hispanos con una copia de APOE4 que permanecieron libres de demencia y amiloide a los 76 y 90 años, aparentemente debido a mutaciones que inhabilitaron la variante, otra evidencia de que reducir la ApoE4 puede ser útil.
Después de revisar estos y otros estudios, el grupo de trabajo del NIH publicó en enero lo que Collins llama “un artículo muy completo” en Annals of Neurology . En él, dice, se concluye que, al menos en personas de ascendencia africana y europea, la ApoE4 “es claramente una toxina”.
Ese consenso y la riqueza de nuevos hallazgos están impulsando el trabajo sobre una serie de estrategias para dirigirse a APOE4 con el fin de tratar o prevenir el Alzheimer. Algunos equipos esperan utilizar una hebra de ARN para unirse y desactivar parcialmente APOE4 (algo de ApoE puede ser necesaria para mantener la función cerebral). Estos fármacos oligonucleótidos antisentido, inyectados en el líquido cefalorraquídeo, han sido aprobados para tratar dos enfermedades neurodegenerativas raras. El equipo de Holtzman ha informado de que un fármaco antisentido dirigido a APOE podría frenar la producción de ovillos de tau y el daño cerebral en ratones con la variante APOE4 , pero sólo bloqueaba el amiloide si se administraba por primera vez a los ratones cuando eran recién nacidos.
La bióloga química Anastasia Khvorova cree que esto se debe a que los ratones seguían produciendo demasiada proteína ApoE. Su equipo, de la Facultad de Medicina Chan de la Universidad de Massachusetts, informó a principios de este año que en ratones adultos propensos a una patología similar al Alzheimer, las dobles cadenas cortas de material genético llamadas ARN interferentes pequeños, que marcan el ARN mensajero de un gen para su destrucción, pueden «silenciar la APOE en el cerebro de una manera muy potente» sin reducir los niveles necesarios fuera del cerebro, dice Khvorova. El enfoque frenó la formación de placas amiloides. Ambos enfoques farmacológicos basados en ARN están ahora en desarrollo por las empresas.
Estos fármacos se inyectarían en el líquido cefalorraquídeo al menos cada pocos meses. Pero algunos investigadores están explorando lo que sería un tratamiento de una sola vez que edita un gen en las células cerebrales. Como prueba de concepto, en un estudio de Nature Neuroscience el otoño pasado, el laboratorio de Huang demostró que los ratones recién nacidos modificados genéticamente para llevar la mutación de Christchurch en una o ambas copias de APOE4 estaban parcial o totalmente protegidos de desarrollar una patología similar al Alzheimer en la edad adulta . Un grupo dirigido por el fisiólogo Lance Johnson de la Universidad de Kentucky modificó genéticamente un ratón para que un fármaco pudiera cambiar APOE4 a APOE2 en tipos específicos de células cerebrales. En una reunión el año pasado, informó que hacer el cambio en la mediana edad solo en los astrocitos revirtió la acumulación de amiloide en los animales.
Un método de modificación genética ha llegado a la práctica clínica. En 2019, un grupo dirigido por el investigador de terapia genética Ron Crystal de Weill Cornell Medicine comenzó a infundir un virus que transportaba APOE2 en la columna vertebral superior de 15 pacientes que portan dos copias de APOE4 y tienen deterioro cognitivo leve o síntomas de Alzheimer. Las muestras de líquido cerebral de los primeros pacientes sugirieron que sus cerebros estaban produciendo APOE2 y menos amiloide y tau, según los informes de la reunión del equipo de Crystal, que planea compartir los resultados completos este otoño. El patrocinador del ensayo, la empresa de biotecnología Lexeo Therapeutics, también está trabajando en la introducción de un gen APOE2 con la mutación de Christchurch, y en otra terapia que agregaría APOE2 y silenciaría APOE4 .
Los vectores virales más precisos que se están desarrollando y que se dirigen al cerebro podrían permitir inyectar un tratamiento en la sangre de una persona en lugar de en su columna vertebral. Sin embargo, modificar genéticamente el cerebro podría ser un paso costoso y extremo para los portadores de APOE4 como Turner y Smith, que son cognitivamente normales pero tienen un riesgo elevado de padecer Alzheimer.
Holtzman y su grupo han desarrollado una intervención menos drástica: un anticuerpo que se une a una forma especialmente dañina de la proteína ApoE4 y la elimina. Han demostrado que puede prevenir una patología similar al Alzheimer en ratones. El grupo de Tsai está explorando si un cóctel de medicamentos o suplementos ya aprobados podría frustrar parte del daño de APOE4 que su grupo ha observado. El equipo ha informado, por ejemplo, que el nutriente colina puede corregir el procesamiento de lípidos en astrocitos humanos cultivados con APOE4 . En un pequeño ensayo en Texas, los colaboradores de Tsai están probando los efectos de los suplementos de colina en los perfiles lipídicos en el líquido cefalorraquídeo de personas cognitivamente normales con al menos una copia de APOE4 .
“Es un pequeño paso hacia el cumplimiento de nuestra idea de una forma asequible, accesible y segura de mejorar la situación de los transportistas”, afirma Tsai.
Todos estos avances generan esperanzas en las personas que saben que son portadoras de la variante APOE4 y están ansiosas por mejorar sus probabilidades. Sus filas están creciendo rápidamente. Muchas, incluyéndome a mí, se enteran de su estado a través de pruebas de ADN directas al consumidor, como las de 23andMe. Varios médicos investigadores entrevistados para este artículo dijeron que los portadores de APOE4 están acudiendo a sus consultorios, preocupados por el riesgo que corren.
Ahora parece posible que alguien como yo pueda recibir un tratamiento para prevenir el Alzheimer, aunque podría llevar años. ¿Qué hacemos los APOE4 mientras tanto? Como portador de una copia de APOE3 y una de APOE4 , tengo el triple de riesgo que una persona blanca con dos copias de APOE3 (un 30 % de probabilidades, o más según algunas estimaciones, de desarrollar Alzheimer antes de los 85 años, es decir, dentro de 26 años). Heredé el APOE4 de mi padre, que tenía demencia y apenas se acordaba de mí cuando murió.
Hussein Yassine, investigador de la Universidad del Sur de California (USC) en el campo del Alzheimer, señala que ser portador del gen APOE4 no es en sí un defecto. La variante puede ser en realidad la forma original del gen (el que tenían nuestros primeros antepasados humanos) y, de hecho, podría ofrecer ventajas . “Hay una razón por la que tanta gente lo tiene”, afirma. Algunos estudios han propuesto que el APOE4 ayuda a los portadores a combatir los patógenos infantiles. Otras investigaciones incluso sugieren que los adultos jóvenes con APOE4 tienen una mejor memoria espacial y otras ventajas cognitivas sutiles.
Pero también hay evidencia de que el estilo de vida sedentario y el consumo excesivo de azúcares refinados, tan comunes entre los humanos modernos, podrían exacerbar las desventajas del gen, dice Yassine. “La vida moderna no funciona para ciertas personas con APOE4 ”.
Consejos de los científicos para los portadores de APOE4 : comer bien, hacer ejercicio, dormir lo suficiente, controlar el colesterol y la presión arterial y estimular la mente. Todos son hábitos que parecen reducir el riesgo de padecer Alzheimer en todas las personas. En el Centro de Salud Cerebral Personalizada de la USC, creado en 2023 expresamente para reclutar portadores de APOE4 para estudios de prevención y descubrimiento de fármacos, Yassine está planeando ensayos para probar algunas de esas estrategias de estilo de vida. También está terminando un estudio sobre dosis altas de omega-3, un tipo de grasa que, según algunas evidencias, protege a los portadores de APOE4 de la neuroinflamación.
Una de las formas en que Turner se ha mantenido activo es ayudando a reclutar a afroamericanos para el ensayo de prevención, en parte a través de visitas a iglesias locales. Smith mantiene su mente alerta como árbitro de partidos de softbol, que tienen “muchas reglas”, dice. Los dos encuentran consuelo en el hecho de que si muestran signos de deterioro cognitivo, posiblemente mientras reciben un placebo, pueden elegir recibir lecanemab. “Eso es lo más importante para mí, que tendrás la opción de recibir el medicamento”, dice Smith.
Carol Turner sabe que su historia familiar y su genética la hacen propensa a padecer la enfermedad de Alzheimer. Ella y su hermano, Ray Smith, participaron en un ensayo clínico destinado a prevenir la enfermedad. BILL TIERNAN
En cuanto a mí, me inscribí en el mismo ensayo, pero me enteré de que no tenía suficiente amiloide para inscribirme. Así que, como muchos otros APOE4 (hay un foro en línea ( APOE4.info ) donde se reúnen), ahora busco en Internet nuevas investigaciones sobre la variante, me aventuro a tomar suplementos como colina y omega-3 y considero hacer un seguimiento de mis puntuaciones en pruebas cognitivas en línea. Espero que cualquier declive, si ocurre, sea lo suficientemente lento como para ayudar a mis dos hijas, que según 23andMe no tienen APOE4 , a hacer planes para mí.
Y trato de recordar lo que me han dicho los expertos: que muchas personas con un gen APOE4 no desarrollarán problemas cognitivos, e incluso algunas con dos copias están libres de demencia a los 90 años. “Entiendan que [ser portador] no es diagnóstico”, dice la investigadora de Alzheimer Goldie Smith Byrd de la Facultad de Medicina de la Universidad Wake Forest, quien fundó un centro de investigación de salud comunitaria que apoya a los estadounidenses negros con Alzheimer en sus familias. Sus palabras resuenan en mí: “Ponga sus asuntos en orden, trate de estar lo más saludable que pueda. Y trate de no estresarse tanto por eso”.
Fuente: Revista Nature
Autora: Jocelyn Kaiser
